Carlos era hijo del rey Felipe IV y de Mariana de Austria. Felipe muere en 1665, cuando el heredero contaba tan solo con 4 años de edad. Carlos II es nombrado rey, con los títulos de Rey de España, Nápoles, Sicilia, Cerdeña, Países Bajos, Duque de Milán y Conde de Borgoña.
Debido a su niñez, tuvo lugar una Junta de Regencia, liderado por Mariana, reina madre. Dadas las políticas matrimoniales llevadas a cabo por todas las familias reales de la época, y en particular por la casa de Austria, todas las parejas estaban formadas por parientes, llegando a unos lazos de consanguineidad realmente esperpénticos, (un miembro podía ser a la vez abuelo y bisabuelo de otros, o tío y sobrino de sí mismo). Esta situación, llevada al extremo, acarreaba un lastre de enfermedades y deficiencias genéticas en los descendientes, con este personaje como máximo exponente.
Carlos creció como un niño muy enfermo y raquítico. La fealdad de su rostro era claro testigo de la profunda degeneración genética a la que se había llegado. Era estéril (tenía probablemente el síndrome de Klinefelter), sufría de hipogonadismo, eccemas en la cara y la piel, enfermedades renales, y tenía sus cualidades mentales algo mermadas. Tal era su condición, que todos pensaban que no alcanzaría la adultez, y por ello su educación y formación como futuro monarca fue bastante descuidada.
La regencia de su madre fue conflictiva. Tuvo como valido (una especie de jefe de gobierno) a Juan Nithard, un jesuita austríaco al que convirtió tambien en Inquisidor General. Este hombre de confianza de la regente, era un personaje muy impopular en España. A este personaje se le atribuye tambien la responsabilidad de que España claudicara ante las presiones inglesas, y concediese la independencia a Portugal en 1668.
En los últimos años de la regencia, Juan José, hijo bastardo de Felipe IV (aunque reconocido en su testamento) revolucionó la corte, se catapultó como nuevo valido, y forzó la retirada de la reina madre y sus apoyos. Este nuevo valido tampoco tuvo gran fortuna, y acabó cediendo el Franco Condado a Francia.
En 1679 Carlos II es mayor de edad y se casa con Maria Luisa de Orleans (sobrina del Rey Sol), en el pueblo burgalés de Quintanapalla. Sin embargo, él mismo es consciente de su incapacidad, y cede las riendas del reino a sus validos, primero el Duque de Medinaceli, y más tarde el Conde de Oropesa. Durante estos gobiernos, España sigue perdiendo peso y prestigio, pierde Luxemburgo y sufre cada vez más pérdidas territoriales en Europa.
El rey, lastrado por sus enfermedades congénitas, es incapaz de engendrar un hijo con su esposa. Son famosos los rezos y peregrinaciones que la reina llevaba a cabo, pidiendole a Dios una descendencia que nunca llegó, pues fallece en 1689, con 27 años. Carlos lidia entonces además, con una enorme depresión emocional.
Los miembros de la corte, le buscaron pronto una nueva esposa, le recomendaron la alemana Maria Ana de Neoburgo, ya que provenía de una familia muy fértil. La boda se celebró en Valladolid en 1690. Se dice que esta reina era vanidosa y egoísta, y que fue ella quien mandó en España nada mas llegar, obviando por completo la figura del rey. Era muy autoritaria, temida, y también detestada por el pueblo.
Estaba obsesionada con la descendencia, llegó a fingir más de 10 embarazos. A ella se le atribuyen también responsabilidades en toda una larga lista de tratamientos crueles e infructuosos contra las enfermedades del rey, tales como la ingesta continuada de aceite, los sangrados, o la ingesta de vísceras crudas, que no hicieron sino mermar aun más el lamentable estado físico de Carlos. En estos años se llegaron a realizar todo tipo de remedios, incluso se recurrió repetidas veces al exorcismo, ya que según se decía, el rey había sido víctima de un hechizo, lo que le valió su apodo, el hechizado.
Al final de su reinado, sabiendo que jamás tendría descendencia, se nombró heredero a Jose Fernando de Baviera, pero este muere repentinamente en 1699. Por tanto, el rey deja en su testamento la voluntad de que su heredero sea su sobrino, Felipe de Anjou, nieto del Rey Sol francés. Sin embargo su propia esposa, abogaba por el archiduque Carlos de Austria.
Sus últimos tiempos los pasa en cama, profundamente enfermo y con un envejecimiento prematuro muy pronunciado, con diarreas tan continuas que lo dejan esquelético, en un estado deplorable. El 1 de noviembre de 1700 la vida de Carlos II, con 38 años, llega a su fin. Era tal su estado, que se dice en su autopsia:
"no tenía ni una sola gota de sangre, el corazón apareció del tamaño de un grano de pimienta, los pulmones corroídos, los intestinos putrefactos y gangrenados, tenía un solo testículo negro como el carbón y la cabeza llena de agua".
La muerte de Carlos, da comienzo a la conocida como Guerra de Sucesión Española.
